В 1991 году режиссёр Мануэль Пурье пригласил его в картину «Подружка Антонио» (1992). Лопес снялся ещё в шести фильмах Пурье, включая «Вестерн по-французски» (1997), благодаря которому к актёру пришла известность. Фильм участвовал в программе Каннского кинофестиваля и номинировался на премию Оскар, а Сержи Лопес - на премию Сезар. В 1997 году Сержи Лопес за роль в фильме Вентуры Понса «Ласки» (1998) был назван лучшим испанским актёром.
В следующих картинах Лопес сыграл со знаменитыми испанскими актёрами: «Между ног» (1999) с Хавьером Бардемом и Викторией Абриль, «Lisboa» (1999) с Кармен Маура. В 2000 году Лопес стал обладателем престижной премии французской киноакадемии в категории «Лучший актёр» за участие в фильме Доминика Молля «Гарри — друг, который желает вам добра» (2000). Эта роль закрепила за актёром амплуа злодея, в качестве которого он играл в «Solo Mia» (2001) с Паз Вега, в «Грязные прелести» (2002) Стивена Фрирза и «Лабиринт Фавна» (2006) Гильермо дель Торо.
Снимался во многих французских и испанских фильмах. Всемирную славу ему принесло участие в картинах «Порнографическая связь» (1999), «Грязные прелести» (2002). Свой комедийный талант актёр смог продемонстрировать в фильмах «Hombre Felices» (2001) и «Дженис и Джон» (2003). В 2009 актёр исполнил одну из главных ролей в фильме Франсуа Озона «Рики».
