1994—2001
Дебютировал в январе 1994 года.
В начале карьеры потерпел 3 поражения. 1-е два поражения были от малоизвестных бойцов. В 3-й раз в июне 1996 года Маргарито проиграл контендеру Родни Джонсу.
В июле 2001 года Антонио Маргарито встретился с чемпионом мира WBO в полусреднем весе Даниэль Сантос. Бой был остановлен в 1-м раунде из-за трамвы глаза у Маргарито, полученной в результате столкновения головами. Сантос после этого боя поднялся в 1-й средний вес.
16 марта 2002 Антонио Маргарито — Антонио Диас
- Место проведения: Бейлис Лас-Вегас, Лас-Вегас, Невада, США
- Результат: Победа Маргарито техническим нокаутом в 10-м раунде в 12-раундовом бою
- Статус: Чемпионский бой за вакантный титул WBO в полусреднем весе
- Рефери: Джей Нейди
- Время: 2:17
- Вес: Маргарито 66,70 кг; Диас 66,50 кг
- Трансляция: Showtime
- Счёт неофициальных судей: Серджио Абарка (76—76), Тим Грэхем (76—76), Джек Уэлш (79—73 Маргарито) — все оценки после 8-го раунда
В марте 2002 года Маргарито встретился за вакантный титул чемпиона мира WBO в полусреднем весе с Антонио Диасом. Маргарито выиграл техническим нокаутом в 10-м раунде. В 10-м раунде Маргарито обрушил град ударов в голову противника. В середине 10-го раунда он провёл левой рукой пять апперкотов подряд в челюсть противника, и Диас опустился на канвас. Он поднялся на счёт 8. Сразу после возобновления боя Маргарито бросился добивать противника. Практически все удары — кроссы и крюки — приходились точно в голову. Команде Диаса надоело смотреть на избиение и они выбросили полотенце. Рефери прекратил бой.
2002—2004
С 2002 по 2004 годы Маргарито провел несколько успешных защиты, победив следующих бойцов — Дэнни Переса, Эндрю Льюиса и Херкулеса Кивелоса.
11 сентября 2004 Даниэль Сантос — Антонио Маргарито (2-й бой)
- Место проведения: Колизео Хосе Мигель Агрелот, Хато Рей, Пуэрто-Рико
- Результат: Победа Сантоса техническим раздельным решением в 10-м раунде в 12-раундовом бою
- Статус: Чемпионский бой за титул WBO в 1-м среднем весе (4-я защита Сантоса)
- Рефери: Луис Пабон
- Счёт судей: Рокки Янг (87—84 Сантос), Джон Стюарт (86—85 Сантос), Сэмюэл Конди (85—86 Маргарито)
- Вес: Сантос 69,90 кг; Маргарито 69,40 кг
- Трансляция: HBO BAD
- Счёт неофициального судьи: Харольд Ледерман (85—86 Маргарито)
В сентябре 2004 года Маргарито поднялся в 1-й средний вес и встретился во 2-й раз с чемпионом мира WBO в 1-м среднем весе Даниэлем Сантосом. В бою вновь произошло столкновение головами — на этот раз в 6-м раунде. Поединок несколько раз прерывали для оказания помощи мексиканцу. Бой остановили в самом начале 10-го раунда по совету доктора. По раздельному решению судей победил Сантос. После этого Маргарито вернулся в полусредний вес.
2005
С 2005 году он успешно защищал свой титул против Себастьяна Анреаса Лухана и непобежденного Кермита Цинтрона.
18 февраля 2006 Антонио Маргарито — Мануэль Гомес
- Место проведения: Зе Аладдин, Лас-Вегас, Невада, США
- Результат: Победа Маргарито техническим раздельным решением в 1-м раунде в 12-раундовом бою
- Статус: Чемпионский бой за титул WBO в 1-м среднем весе (2-я защита Сантоса)
- Рефери: Ричард Стил
- Время: 1:14
- Вес: Маргарито 66,50 кг; Гомес 66,70 кг
- Трансляция: Top Rank
В феврале 2006 года Антонио Маргарито вышел на ринг против своего соотечественника Мануэля Гомеса. Оба боксера атаковали, пренебрегая защитой. Ближе к концу 1-го раунда Маргарито прижал претендента в канатам, и провел чистый правый хук в челюсть, после чего обрушил град ударов. Гомес упал на пол и, находясь уже на полу, выплюнул капу. Рефери досчитал до 5 и, видя, что Гомес продолжает безжизненно лежать, остановил бой. Недовольный остановкой боя, Гомес сразу же вскочил. Комментаторы высказали мнение, что Гомес специально выплюнул капу, чтобы получить передышку.
