Так как папа Иннокентий IV отказывался признать за Гогенштауфеном право на наследство, Манфред бежал к сарацинам в Люцеру. Во главе их он победил папские войска и, покорив Капую, Неаполь, Аверзу и Бриндизи, переправился в Сицилию. На основании ложного слуха о смерти Конрадина он возложил на себя королевскую корону (1258), но как только явились посланные от Конрадина, он признал его права на наследство. Живя в Палермо, Манфред покровительствовал поэтам и учёным.
Не смущаясь проклятием папы, он помогал изгнанным флорентийским гибеллинам, которые, при его содействии, одержали победу при Монтаперти (4 сентября 1260); таким образом он приобрел власть над Флоренцией и почти всей Тосканой. Выдав (1262) дочь свою от первого брака, Констанцу, за Педро Арагонского, он обеспечил себе защиту на Западе; женившись же во второй раз на Елене, сестре эпирского деспота Михаила II, он показал, что на Востоке будет следовать политике норманно-гогенштауфенской.
Усиление власти Манфреда возбудило неудовольствие приверженцев Конрадина в Германии и заставило папу Урбана IV заключить договор с Карлом Анжуйским, который в 1266 году вторгся в южную Италию. В битве, происшедшей при Беневенто (26 февраля 1266), немцы были разбиты; Манфред искал смерти и нашёл её. Его вдова и дети были захвачены и выданы Карлу Анжуйскому; его три сына всю жизнь свою провели в тюрьме; дочь его Беатриса после 18-летнего заключения была выпущена из тюрьмы в обмен на Карла II, сына Карла I.
