Сантана Лопеш закончил Лиссабонский университет и уже в 1976 вступил в ПСДП, в рядах которой начал политическую карьеру, став в 1979 секретарём премьер-министра Франсишку Са Карнейру, а в 1986 — заместителем государственного секретаря в правительстве Анибала Каваку Силвы. В 1987—1990 он был депутатом Европейского парламента, возглавляя список ПСДП на выборах туда, в 1995—1997 — президентом футбольного клуба Спортинг, в 1998—2001 — мэром Фигейра-да-Фош (это был единственный случай, когда Сантана Лопеш находился на посту весь отведённый срок), а в 2002—2004 — мэром Лиссабона. Также он работал политическим и спортивным комментатором в газетах и на телевидении.
После трёх неудачных попыток стать председателем ПСДП Сантана Лопеш принял в 2001 предложение председателя партии Жозе Мануэла Дурау Баррозу стать его заместителем, а после перехода Баррозу на пост главы Европейской комиссии стал в 2004 его преемником на посту премьер-министра. Тот факт, что Сантана Лопеш на момент назначения на должность не был депутатом парламента, экономические проблемы и забастовка учителей привели к тому, что президент Жоржи Сампайю назначил на 2005 досрочные парламентские выборы, на которых уверенную победу одержала Социалистическая партия Португалии во главе с Жозе Сократешом.
