О юности Менгли Герая известно мало, но есть предположения, что воспитывался он в генуэзской Каффе.
После смерти отца Менгли начал борьбу за крымский престол. В 1467 году он сверг старшего брата Нур-Девлета, однако первая попытка овладеть троном оказалось неудачной. Утвердиться на престоле Менгли смог через два года, переманив на свою сторону крымскую знать. Во время османского завоевания Крыма в 1475 году пытался оказать туркам сопротивление, за что был свергнут с престола и доставлен в Константинополь где провёл в плену у султана Мехмеда II 3 года. В 1478 году он был отпущен в Крым и восстановлен на престоле с условием, что отныне Крым будет находиться под верховной властью османских султанов.
Главной внешнеполитической целью Менгли Герая после 1478 года стала борьба с Большой Ордой, которой правили наследники золотоордынских ханов, и которая претендовала на всё «наследство» Золотой Орды. Естественным союзником в этой борьбе был великий князь московский Иван III, из-за чего ухудшились отношения Крыма с противником Москвы Литвой. Московское государство, Крымское ханство и Молдавское государство, которое во главе со Стефаном Великим находилось на пике своего развития, составляли коалицию, направленную против Литвы и Польши. С активной поддержкой Москвы, крымские и молдавские войска совершали на польско-литовские территории грабительские походы. В 1502 году войско Менгли I одержало решающую победу, Орда была разгромлена. Это событие считается концом Золотой Орды. После исчезновения общего противника отношения с Москвой стали портиться, в последние годы жизни Менгли Герай организовывал нападения на русские территории. Большую роль играли денежные подарки передаваемые хану и его сыновьям польскими послами. В мае 1512 г. сыновья Менгли Герая Ахмат и Бурнаш напали на южно-русские земли Белёв, Одоев, Воротынск, Алексин, многое разорили и увели множество пленников. Посланные им навстречу воеводы нападение отразили, точнее татарские отряды отступили без сражения уводя с собой добычу, а воеводы не решились на преследование. В том же году Ахмат подступал к Рязани в июне, а Бурнаш в октябре но на штурм и столкновение с войсками не решились, ограничившись разорением приграничных сел.
Менгли I Герай построил в Салачике (ныне окраина Бахчисарая) дворцовый комплекс Девлет-Сарай (не сохранился до наших дней). Рядом с дворцом были построены дошедшие до нас в почти первозданном виде Зынджирлы медресе и мавзолей Хаджи I Герая, в котором после кончины был похоронен и сам Менгли.
