Родился в городе Ханья на Крите. Как и многие греческие государственные деятели, принадлежит к одной из политических династий: племянник выдающегося политика, многократного премьер-министра и лидера Греции в Балканских войнах Элефтериоса Венизелоса, сын и внук депутатов парламента.
На протяжении политической карьеры был соратником Андреаса Папандреу, но «предал» его во главе так называемой «апостасии» 1960-х годов. В 1978 году вступил в партию «Новая Демократия», тремя годами позже сменил Георгиоса Раллиса на посту ее лидера. Был премьер-министром Греции с 1990 по 1993 год, когда проиграл досрочные выборы Андреасу Папандреу. Главной причиной его отставки был так называемый «македонский вопрос» — конфликт вокруг международного названия бывшей югославской республики Македония.
Ныне, в свои 90 лет, Константинос Мицотакис весьма бодр и деятелен, занимает пост почетного председателя партии «Новая Демократия». Отец Доры Бакоянни (родилась в 1954), занимавшей пост министра иностранных дел Греции.
