Образование
Окончил Либавскую Николаевскую гимназию, учился на юридическом факультете Петербургского университета (ушёл в 1910 с последнего курса) и в Петроградской духовной академии (1916—1918). Окончил высшие библиотечные курсы в Петрограде в 1920.
Во время учёбы в университете занимался литературной деятельностью, увлекался мистическими учениями, автор романа-дневника в трёх частях «На пути к иному миру» (СПБ, 1908) и оккультного романа «Их было четыре» (СПБ, 1909).
Монах
В апреле 1910 поступил в Николо-Столпенскую пустынь Тверской епархии.
2 июня 1911 пострижен в монашество, с 10 декабря 1911 — иеродиакон, с 16 сентября 1912 — иеромонах.
В августе 1912 — августе 1916 — помощник начальника Киргизской духовной миссии Омской епархии в Семипалатинске.
Деятельность в Петрограде
С 1917 — помощник библиотекаря Петроградской духовной академии.
В августе 1918 был в научной командировке в Олонецкой епархии по обследованию и описанию памятников местной церковной старины.
15 августа 1919 назначен настоятелем Свято-Троицкой Сергиевой Приморской пустыни (не принят братией). Настоятель Спасской домовой церкви Александро-Невского общества трезвости в Петрограде.
С 1919 года, одновременно, работал старшим библиотекарем при Всероссийском Центральном Педагогическом Музее Главпрофобра Наркомпроса РСФСР (был вынужден совмещать духовную и светскую работу, так как был настоятелем очень бедного храма).
В 1921—1923 годах — преподаватель Священного Писания Ветхого Завета на богословских пастырских курсах в Петрограде.
В книге А. Э. Краснова-Левитина и В. М. Шаврова «Очерки по истории русской церковной смуты» так говорится об этом периоде жизни будущего митрополита:
Иеромонах Мануил совершенно не пользовался популярностью в интеллигентской среде — для этого ему не хватало внешнего лоска. Он, однако, был очень известен уже в то время среди питерской бедноты. К нему на исповедь шли простые, обиженные судьбой люди. К нему льнул «мелкий люд», которого так много было тогда в Питере — кухарки, почтальоны, кондукторы, — они знали, что у него они всегда найдут слово утешения и помощи — у этого сгорбленного иеромонаха с быстрыми, порывистыми движениями, с громким молодым голосом.
Архиерей
Борьба с обновленчеством в Петрограде
Решительно выступил против обновленческого движения. В условиях почти полного доминирования обновленцев в Петроградской епархии после гибели митрополита Вениамина (Казанского), Патриарх Тихон поручил тогда малоизвестному иеромонаху Мануилу возглавить борьбу с обновленчеством в Петрограде в сане епископа (в то время в епархии не было ни одного епископа, находившегося в ведении Патриарха).
С 21 сентября 1923 — архимандрит. С 23 сентября 1923 — епископ Лужский, викарий Петроградской епархии, управляющий этой епархией ввиду отказа принять её Феодором (Поздеевским). Хиротонию в Москве возглавил Патриарх Тихон, который, вручая епископу Мануилу архипастырский жезл, напутствовал его такими словами: Посылаю тебя на страдания, ибо кресты и скорби ждут тебя на новом поприще твоего служения, но мужайся и верни мне епархию.
29 сентября прибыл в Петроград и сразу же развернул активную антиообновленческую деятельность, возглавив народное движение верующих. В течение четырех месяцев совершал литургию почти каждый день в разных храмах, выступал с проповедями в защиту Патриаршей церкви, привлёк на свою сторону многих прихожан. Назначил четырёх священнослужителей из числа последовательных сторонников Патриарха Тихона духовниками округов, на которые был разделён город — они принимали покаяние у обновленческого духовенства (которое в бытность владыки Мануила управляющим епархией осуществлялось публично, перед народом) и выступали с проповедями в храмах.