В 1820 году его родители эмигрировали в Канаду, поселившись в Кингстоне (провинция Онтарио). В возрасте 15 лет Макдональд устроился на работу в адвокатскую контору, а в 1836 году получил адвокатскую лицензию в Верхней Канаде, после чего практиковал в Кингстоне. В 1844 году был избран представителем Кингстона в канадской законодательной ассамблее. В 1847 году вошёл в состав кабинета в качестве генерального ресивера (управляющего спорным имуществом), вскоре стал лидером консервативной партии. В коалиционном кабинете министров Макдональд получил пост генерального прокурора. В 60-х годах XIX века Макдональд принимал активное участие в переговорах, предшествовавших созданию доминиона Канада в 1867 году, после чего стал первым премьер-министром нового государства и в дальнейшем играл ключевую роль на канадской политической сцене.
Во главе правительства Макдональд проводил политику, направленную на укрепление и расширение вновь созданного Канадского государства. В 1869 году ему удалось добиться преодоления сепаратизма властей провинции Новая Шотландия ценой предоставления ей ряда экономических привилегий. В том же году канадское правительство приобрело у Компании Гудзонова залива принадлежавшие ей обширные земли, на территории которых в 1870 году были образованы Манитоба и Северо-Западные территории. В 1870 году после долгих переговоров с властями колонии Британская Колумбия было достигнуто соглашение о её присоединении к Канаде в качестве провинции. В 1873 году канадской провинцией стал Остров Принца Эдуарда. В 1871 году были урегулированы пограничные споры с США. Таким образом к концу первого министерства Макдональда территория Канады в общих чертах приобрела современный вид (за исключением Ньюфаундленда, остававшегося самостоятельным до сер. XX века).
В 1873 году Макдональд оказался замешан в громком коррупционном «Тихоокеанском скандале», связанном с привлечением его партией средств на предвыборную компанию от железнодорожных магнатов в обмен на обещание крупных контрактов для них. Результатом скандала стало падение первого кабинета Макдональда, после чего он ушел в оппозицию. Однако уже в 1878 году он вновь возглавил правительство Канады.
В экономических вопросах Макдональд стоял за сохранение связи между Канадой и Великобританией, но проводил в Канаде политику самого крайнего протекционизма. Канадская тихоокеанская железная дорога, построенная в 1880—1885 годах — одно из главных дел его второго правительства.
Вместе с Лорье Макдональд является самым известным политическим деятелем Канады. Макдональда часто называют «отцом-основателем» Канадского государства.
