Родился в мало религиозной, оппозиционной режиму Стресснера семье. Когда Луго работал учителем в промышленном районе, он видел много религиозных людей, не имеющих возможности встретиться со священником. Это привело его к тому, чтобы в 1970 поступить в семинарию вербистов. 15 августа 1977 посвящён в священники. В течение пяти лет работал миссионером в Эквадоре; вернувшись в Парагвай, был в 1983 выслан оттуда и продолжал в Риме своё образование. В 1987 вернулся на родину. 17 апреля 1994 стал епископом епархии Сан-Педро расположенной в самом бедном районе страны и был прозван епископом бедных. 11 января 2005 сложил с себя сан, чтобы прийти в политику.
Вступив в 2007 в Христианско-демократическую партию, входящую в коалицию Патриотический альянс за изменения, стал кандидатом от левых на пост президента Парагвая. 20 апреля 2008 победил простым большинством голосов кандидата правящей партии Колорадо Бланку Овелар, став вторым левым президентом Парагвая (первым был Рафаэль Франко в 1936—1937) и покончив с 61-летним правлением партии Колорадо.
15 августа 2008 Луго сменил на посту президента страны лидера партии Колорадо Никанора Дуарте Фрутоса.
13 апреля 2009 Луго был вынужден признать, что когда был епископом, он нарушил обет безбрачия, обязательный для католических священников, и имел сексуальную связь с 26-летней девушкой, от которой у него родился сын. Папа римский Бенедикт XVI освободил его от обета безбрачия 31 июля 2008 года, а сын родился 4 мая 2007 года. Несмотря на призывы подать в отставку в связи с этим скандалом, Луго заявил, что останется на своём посту до 15 августа 2013 года, то есть, до дня истечения срока своих президентских полномочий.
5 ноября 2009 года по приказу Луго были уволены командующий сухопутными силами генерал Хуан Оскар Веласкес, командующий ВВС генерал Дарио Давалос и командующий национальным флотом контр-адмирал Клауделино Рекальде, подозреваемые в подготовке путча.
