Был выходцем из незнатной дворянской семьи. Отец Василия Грязного, Григорий Васильевич Грязной-Ильин с 1519 года находился на службе у князя Андрея Ивановича Старицкого. Василий Григорьевич свою карьеру начал на службе у старицких князей. Был, по словам Ивана Грозного, «мало что не в псарях» у князя Ю. А. Пенинского в Алексине. После присоединения Алексина к опричным владениям в 1566 году поступил на царскую службу, был зачислен в опричники. С этого момента начался его небывалый взлёт. Во время похода в Ливонию в 1567 году находился в числе голов в государевом полку. В 1568 году вместе с Афанасием Вяземским и Малютой Скуратовым участвовал в санкционированных царём нападениях на дома знатных людей и похищении их жён. Вместе с Малютой Скуратовым принял участие в суде и расправе над удельным князем Владимиром Андреевичем Старицким. К 1570 году занял главенствующее положение в руководстве опричнины. Обладавший живым воображением и своеобразным чувством юмора, Грязной понравился царю, который приблизил опричника к престолу. Под 1570 годом имеется упоминание о том, что Грязной занимал чин думного дворянина «из опричнины». В 1571 году находился в числе дворян государева стана, участвовавших в походе царских войск на Серпухов.
В ноябре 1571 года не был приглашён на свадьбу царя с Марфой Собакиной. С этого времени его роль при дворе стала постепенно снижаться. Родственник фаворита Григорий Меньшой Грязной, занимавший должность начальника и судьи опричного Земского двора в Москве, был убит, а его сын был сожжён заживо. После смерти царицы Марфы Собакиной и отмены опричнины положение Грязного пошатнулось. В 1573 году во время похода на Пайду вместе с Малютой Скуратовым был послан на приступ в пролом крепости. Во время приступа Малюта Скуратов был убит. После этого Грязной и его родственники были удалены из опричной думы, а сам Грязной получил назначение на воеводство в Нарву, а оттуда — в Донец. Во время степной разведки на крымской границе был взят в плен татарами. Находясь в плену, переписывался с Иваном Грозным. Татары желали выменять Грязного на находившегося в русском плену крымского полководца Дивея-мурзу, либо получить огромный выкуп в 100 000 рублей. Несмотря на просьбы Грязного об освобождении, высказанные им в первом письме к царю, был выкуплен только в 1577 году за 2 000 рублей.
Переписка Грязного и Грозного также представляет интерес для историков.
