Родился в Буцбахе, небольшом городе в Гессене, где его отец, Конрад Каспар Грисбах (1705—1777), был пастором. Известность Грисбаху принесло его критическое исследование Нового Завета, он считается одним из отцов новозаветной текстологии.
Образование Грисбах получил во Франкфурте, в университетах Тюбингена, Лейпцига и Халле, где он стал одним из самых способных учеников Иоганна Землера, который заставили его обратить особое внимание на текстологию Нового Завета. В завершение своего образования он провел литературный тур по Германии, Голландии, Франции и Англии. В Англии он познакоммился с Генри Оуэном (англ. Henry Owen), английским теологом, работа которого «Разбор четырёх Евангелий» (англ. Observations on the Four Gospels) стала его настольной книгой, но Грисбах ввсегда отрицал влияние идей Оуэна на свои взгляды.
По возвращении в Халле Грисбах некоторое время занимал должность приват-доцента, а в 1773 году был назначен на профессорскую кафедру. В 1775 году он перешёл в университет в Йене, где он провел остаток своей жизни (хотя получал приглашения в другие университеты).
