Серафини стал широко известен как создатель Codex Seraphinianus, книги, опубликованной Франко Мария Риччи, в Милане в 1981, которая привлекла внимание философа Ролана Барта. В 1984 эссе об этой книге написал Итало Кальвино. Книга также вдохновила французского хореографа Филиппа Декуфле () на создание «акробатического балета» Tricodex.
В 1984 Серафини издаёт ещё более редкую книгу — Pulcinellopedia (piccola) (известная в русской транскрипции как Полишинелепедия), в виде набора карандашних зарисовок о персонаже итальянской комедии дель арте Пульчинелле.
В 1980-х работал архитектором и дизайнером в Милане. Художественные произведения Серафини отличают склонность к метаязычности (пример — кресла Santa и Suspiral, лампы и стекло для дизайнерской компании Artemide).
Работал над декорациями, светом и костюмами к балету «The Jazz Calender», поставленным Фредериком Эштоном в «Ла Скала», работал для Piccolo Teatro di Milano. Сотрудничал с Итальянским телевидением, разрабатывал логотипы и фирменный стиль для телеканалов. Создавал предварительный дизайн для последнего фильма Федерико Феллини (Голос Луны). В качестве приглашённого художника работал в Центре Банф () (провинция Альберта, Канада).
Открыл лабораторию керамики в Умбрии. Регулярно выставляется в крупных итальянских галереях (Fondazione Mudima di Milano, XIII Quadriennale, Национальная галерея современного искусства (Рим)). В 2003 полихромная бронзовая скульптура «Carpe Diem» и барельефы работы Серафини были установлены на станции метро Mater Dei в Неаполе.
В мае 2007, в Павильоне современного искусства (Милан), совладельцем которого является художник, состоялась «онтологическая выставка» Luna Pac.
