Сын султана Абдул-Меджида I. Вступил на престол во время заключительного этапа Первой мировой войны, в которой Османская империя участвовала на стороне Германии. К лету 1918 года военное положение империи было крайне тяжелым.
В это время близилась к завершению Первая мировая война. Англичане развивали наступление в Сирии, овладели Дамаском и Халебом. В сентябре—октябре 1918 основные силы османской армии в Палестине, Сирии и Ираке были разгромлены английскими войсками, а после капитуляции Болгарии войска Салоникского фронта союзников были готовы наступать на Константинополь. 30 октября 1918 г. на борту английского крейсера «Агамемнон» в заливе Мудрос представители младотурок подписали с победителями перемирие, равносильное по своей сути акту о капитуляции. По его условиям, турецкая армия должна была сложить оружие и приступить к демобилизации. Арабские провинции империи — Ирак, Сирия, Палестина, Трансиордания, Египет, страны Аравийского полуострова и Ливия отделялись от Турции и становились подмандатными территориями держав Антанты.
Поражение в войне положило конец десятилетнему правлению младотурок. 8 октября ушёл в отставку кабинет младотурок во главе с Талаат-пашой, новое правительство начало переговоры с союзниками о перемирии. 31 октября 1918 года было заключено Мудросское перемирие, фактически являвшееся безоговорочной капитуляцией Османской империи. Согласно условиям перемирия, османская армия подлежала демобилизации, флот должен был быть передан союзникам, державы Антанты получили право оккупировать район проливов и любые иные районы по своему усмотрению. В ночь на 3 ноября 1918 года лидеры младотурок бежали в Германию, а партия «Единение и прогресс» объявила о своем самороспуске. 13 ноября эскадра союзных кораблей пришла в Константинополь и высадила десант, который взял столицу под свой контроль. 14 ноября войска союзников вступили в столицу.
21 декабря 1918 года Мехмед VI распустил парламент и назначил великим везиром своего шурина Дамад-Ферид-пашу, сторонника соглашения с союзниками любой ценой. Османское (султанское) правительство стало марионеткой в руках оккупационных властей во главе с верховным комиссаром Антанты в Константинополе. В мае 1919 года греческие войска оккупировали Смирну и прилегающий район.
В сложившейся ситуации в Анатолии началось освободительное движение, которое возглавил Мустафа Кемаль паша. В 1919 году конгресс «обществ защиты прав» в Сивасе потребовал обеспечения турецкого суверенитета в пределах границ, предусмотренных Мудросским соглашением, и созыва парламента. В январе 1920 года был созван новый состав парламента, в котором большинство оказалось у сторонников Мустафы Кемаля. 16 марта парламент был разогнан британскими войсками. В ответ на это Мустафа Кемаль и его сторонники создали в Анкаре новый парламент — Великое национальное собрание (ВНСТ), объявившее себя единственной законной властью в стране. Было объявлено, что султан «находится в плену у неверных» и поэтому его приказы не подлежат исполнению. В связи с этим султан объявил Мустафу Кемаля мятежником, ему был заочно вынесен смертный приговор.
