В 1854 году Скиапарелли закончил Туринский университет, после чего работал в Берлине под руководством Энке. В 1859—1860 годах работал в Пулковской обсерватории под руководством О. В. Струве, в 1862 стал директором Брерской обсерватории в Милане.
Скиапарелли занимался наблюдением двойных звёзд и объектов солнечной системы, в частности планеты Марс. 26 апреля 1861 года открыл астероид 69 Гесперия. В 1866 впервые показал, что метеорные потоки Леониды и Персеиды связаны с кометами.
В 1877 Скиапарелли открыл марсианские каналы, как он назвал обнаруженные им прямые линии на поверхности планеты. Во многом благодаря такому названию и из-за неточности перевода его труда на английский язык в конце XIX — начале XX века получила распространение точка зрения об искусственном происхождении «каналов» и существовании на Марсе цивилизации.
Скиапарелли являлся членом Петербургской Академии наук, в 1872 году награждён золотой медалью королевского астрономического общества. В его честь названы кратеры на Луне и Марсе.
Скиапарелли — дядя знаменитого модельера Эльзы Скиапарелли.
