Происходил из незнатного плебейского рода, то есть был homo novus. Возвысился благодаря Гнею Помпею. Участвовал в Серторианской войне; в битве при Сукроне командовал левым крылом римской армии и отличился успешными действиями. Во время Третьей Митридатовой войны Помпей оставил Афрания охранять Армению, в то время как сам преследовал Митридата. Вскоре Афранию довелось отразить нападение парфян. Позднее Афраний следовал вместе с Помпеем на юг и победил проживавших в районе Аманских гор арабов. В 61 до н. э., почти одновременно с двухдневным триумфом Помпея, Афраний участвовал в выборах консулов на следующий год и был избран.
После консулата был проконсулом в Цизальпийской Галлии. После второго консулата Помпея в 55 до н. э. исполнял обязанности наместника в Испании (сам Помпей остался в Риме). Начавшаяся в 49 до н. э. гражданская война застала Афрания в Испании; туда после захвата Рима направился Цезарь. На первых порах Афраний действовал крайне успешно, но вскоре инициатива перешла к Цезарю, и Афраний склонился к перемирию с Цезарем, которое предлагал последний. Позднее, однако, Афраний бежал к Помпею. Незадолго до битвы при Фарсале Афраний внёс предложение не проводить генеральное сражение, а вернуться в Италию. Вскоре после поражения в битве при Тапсе был убит.
