Родился в семье итальянских эмигрантов. Отучился четыре года в Политехнической школе Университета Сан-Паулу и был председателем крупного студенческого объединения, но после военного переворота 1964 года Серра был вынужден эмигрировать из страны из-за своей общественной деятельности. Некоторое время учился в Университете Чили, где закончил получение высшего образования. Позднее получил степень доктора философии по экономике в Корнелльском университете (США), а также работал в Институте перспективных исследований в Принстоне.
В 1978 году вернулся в Бразилию. Некоторое время преподавал экономику в Государственном университете Кампинас; в 1982 году был назначен советником мэра Сан-Паулу.
В 1988 году впервые баллотировался на пост мэра Сан-Паулу. В 1995-96 был министром планирования Бразилии, в 1998—2002 — министром здравоохранения. На президентских выборов 2002 года был кандидатом от БСДП и собрал 19 694 843 (23,2%) голосов в первом туре и 33 356 860 (38,7%) голосов во втором туре и проиграл Луису Игнасио Лула да Силве. В 2004 году был избран мэром Сан-Паулу. Перед президентскими выборами 2006 года намеревался выдвинуться в президенты, но снял свою кандидатуру в пользу однопартийца Жозе Алкмина; сам Серра выставил свою кандидатуру в губернаторы штата Сан-Паулу и победил в них.
Весной 2010 года Серра выдвинул свою кандидатуру на президентских выборах 3 октября 2010 года. Кандидатуру Серры поддержали ещё две крупные партии — «Демократы» и Социалистическая народная партия Бразилии. В первом туре президентских выборов, прошедшем 3 октября 2010 года, Серра набрал более 33 миллионов (32,6%) голосов и вышел во второй тур (состоится 31 октября), где ему будет противостоять Дилма Руссефф.
