Происходил из монофизитской сирийской семьи, обучался возможно у православных учителей. В 610 году был возведён на Константинопольский патриарший престол.
С 619 года и до самой смерти он был в дружеских отношениях с императором Ираклием, в отсутствие которого вместе с патрицием Вонозом управлял империей.
В 626 году благодаря энергии патриарха Сергия Константинополь, осажденный аварами и славянами, был спасен. Патриарх Сергий в то время организовал крестный ход с иконой Пресвятой Богородицы вокруг городских стен, с которым православное предание связывает спасение города и возникновение благодарственного проимия акафиста ко Пресвятой Богородице, авторство которого иногда приписывают Сергию.
Будучи правой рукой императора во всех его начинаниях, патриарх Сергий всегда старался оставаться в тени и даже в церковных делах действовал именем императора. Так, о своем религиозном эдикте, «Енфесисе», Ираклий уже по смерти Сергия писал папе Иоанну IV: «не я диктовал его, а патриарх Сергий составил его еще за пять лет до моего возвращения с Востока и упросил меня издать его с моим именем и подписью».
Сергий остался в истории как еретик-монофелит, подпавший анафеме Шестого Вселенского собора. Мысль о монофелитстве («единоволии») как способе примирить монофизитов с Халкидонским собором явилась у него еще в 610—617 годах. В 622 году император Ираклий, — то есть его устами Сергий, — побеждает с помощью учения о единоволии предстоятеля армянских монофизитов-акефалов, Павла Одноглазого. Вопрос о двух волях был так труден, что Гонорий Римский и Кир Фазидский (потом Александрийский), к которым обращался Сергий, не нашли в его формуле ничего еретического. Святой Максим Исповедник говорит, что Сергий оттолкнул его от себя своим «непостоянством» (?? ??????????) в догматическом вопросе. Это выражалось в том, что Сергий шел крайне осторожно, постоянно опрашивал авторитеты обеих сторон, которые хотел примирить, и не раз советовал императору бросить все дело, когда оно грозило привести вместо мира к новому раздору.
