Ранняя жизнь
Андрес де Санта-Крус родился 5 декабря 1792 года в городе Ла-Пас, который незадолго перед этим был передан от вице-королевства Перу к вице-королевству Ла-Плата. Его отец был испанцем, а мать индианка из знатного рода, впоследствии Санта-Крус утверждал, что через мать он потомок инкских вождей. Обучение он начал в своём родном городе в женском монастыре, затем обучался в семинарии в городе Куско, но в 1809 году оставил обучение и вернулся в Ла-Пас.
Военная карьера
После возвращения домой отец устроил его в драгунский полк испанской армии. Принимал участие в защите Верхнего Перу от пытавшихся вторгнуться аргентинских мятежников, одержал три победы, но в результате поражения в одном из сражений оказался в плену и был доставлен в Буэнос-Айрес. Санта-Крус смог перебраться в Рио-де-Жанейро, а затем перебрался в Лиму, в награду за эти кампании он был назначен командующим в регионе Чорриллос.
Война за независимость Перу
На момент высадки повстанцев на побережье Перу во главе с Хосе Сан-Мартином Андрес де Санта-Крус командовал милицейским подразделением. Оказывал сопротивление повстанцам, но в одном из сражений, 6 декабря 1820 года, роялисты потерпели поражение, и Санта-Крус попал в плен.
В плену он принял сторону повстанцев и был зачислен в Армию Патриотов, в звании Санта-Крус быстро дорос до полковника, успешно участвовал в сражениях против сторонников испанской короны. Участвовал в восстании 26 февраля с целью давления на конгресс Перу и назначения президентом Хосе де ла Рива Агуэро.
Когда 17 февраля 1821 года Симон Боливар принимал президентство Перу, Андрес де Санта-Крус присоединился к его армии и был назначен начальником штаба перуанского дивизиона. Затем был назначен начальником штаба Армии Патриотов во время освобождения Боливии, в качестве награды за эту компанию получил звание маршала и был назначен префектом в одну из боливийских провинций. После отъезда Боливара в Великую Колумбию Санта-Крус был назначен руководителем исполнительной власти в Перу и оставался им вплоть до падения боливарского режима в Перу 27 января 1827 года. После чего принял пост президента и оставался им до избрания конгрессом 9 июня 1827 года президента Хосе де ла Мара.
Президент Боливии
Удалённого от власти Санта-Круса назначили послом в Чили, но он был вызван в Боливию, где был назначен президентом. Присягу Санта-Крус принял 24 мая 1829 года. Страну Санта-Крус застал в ужасающем состоянии, раздираемой внутренними противоречиями и очень близкой к банкротству. Предпринятые им меры привели фактически к сохранению Боливии как государства. Им принята конституция страны, а также гражданский кодекс, основанный на Кодексе Наполеона. Была проведена чистка рядов политической элиты страны, фактически уничтожена оппозиция, также была проведена реформа государственного аппарата. В правление Андреса де Санта-Круса была также преобразована армия, приведены в порядок финансы и введена новая валюта.