С воцарением Алексея Михайловича Никита Иванович посчитал себя оскорбленным тем, что положенное по его представлению место при молодом государе досталось не ему, двоюродному дяде, а «дядьке» Морозову. В итоге вокруг него сформировалась оппозиционная правительству Б. И. Морозова боярская группировка, своего рода «фронда» (князья Я. К. Черкасский, С. В. Прозоровский, Шереметевы, и др.). Участник Смоленского похода в 1654 году. Крупнейший собственник и богатейший человек своего времени (его имущество перешло к царю, так как он не имел детей). По списку 1647—1648 годов за Никитой Романовым числилось более 7000 дворов, в том числе 2 вотчинных города: Скопин и Романово городище.
Во время Соляного бунта 1648 года Никита Романов воспользовался своей популярностью среди москвичей, чтобы устранить Морозова и прийти к власти, но уже через несколько месяцев Морозов вернулся, и Никита Иванович вернулся к роли фрондера.
Он был человеком самостоятельным и амбициозным, способным не оглядываться на общественное мнение. Секретарь Голштинского посольства Адам Олеарий рассказывает о пристрастии Никиты Ивановича ко всему иноземному: боярин был большим поклонником «немецкой музыки», охотно общался с «немцами» и даже сам ходил в иноземном платье. Больше того, он одел слуг в европейские ливреи, чем вызвал бурное негодование самого патриарха, которое гордый боярин игнорировал.
Именно Никите Ивановичу потомки обязаны появлением пресловутого «ботика Петра Великого»: до того, как молодой царь Петр нашел его гниющим на хозяйственном дворе в селе Измайлове, ботик был приобретен Никитой Ивановичем для речных прогулок.
Сохранились некоторые сведения о круге чтения Романова. Из принадлежавших ему книг известна сборная рукопись, содержащая в себе части Степенной и Родословной книг, летописные сказания, послания Ивана Грозного к Курбскому, Житие митрополита Филиппа. В «немецкой шкатуле» боярин хранил у себя «перевод с польскаго письма, как женился Владислав король на цесаревне, да с курантов перевод»
