Сразу же по вступлению на престол, Псамметих начал подготовку к большой войне с Вавилонией. В 591 он во главе флота и в сопровождении сонма жрецов прибыл, якобы с религиозными целями в финикийский город Гебал (Библ). Это была явная провокация против Вавилона, под властью которого находилась Финикия. Фараон демонстрировал военно-морскую мощь Египта, населению Заречья, поощряя его тем самым к восстанию. К фараону присоединились Иудея, Лидия, Тир, Сидон, Моав, Аммон и Эдом. В 590 Лидия, союзник Египта, и Мидия, союзник Вавилона, развязали крупную войну.
В (589 г. до н. э.) Псамметих предпринял поход в Нубию. Передовые отряды его войск дошли почти до 2-го порога, где греческие наемники оставили в Абу-Симбеле отчёт о своём посещении греческими письменами на одном из колоссов Рамсеса II, высеченных перед его храмом. Тем не менее, успех этой экспедиции был непрочным, и Нижняя Нубия не вошла в состав Египетского государства.
Осенью того же 589 по сигналу из Египта иудеи подняли восстание против Вавилона. Навуходоносор во главе своей армии вторгся в Палестину и 15 января 588 осадил Иерусалим. 8 февраля 588 вскоре после возвращения из похода в Нубию Псамметих II умер, так и не успев послать обещанную иудеям помощь.
