Царь Филипп V скончался в 179 году до н. э. Годом ранее Филипп казнил своего сына Деметрия за проримские взгляды. Персей, завидовавший успехам брата, который исполнял роль посла в Риме, убедил своего отца отравить Деметрия, как потенциального узурпатора. Причастность Персея к смерти потенциального римского ставленника не могла расположить к нему Рим.
Одним из первых действий Персея при восшествии на трон стало возобновление переговоров с Римом. Прочие действия Персея также не шли во благо республике. Он стал вмешиваться в дела соседей, занял Дельфы, изгнал римских послов из Македонии и заключил династический брак. Все эти события дали повод римлянам вмешаться в дела Македонии. Вскоре Рим и Персей объявили друг другу войну, получившую название Третьей Македонской (171—168 годы до н. э.). Несмотря на ряд успехов македонян в начале войны, она закончилась победой римлян во главе с Луцием Эмилием Павлом в битве при Пидне и пленением царя и заключением его в темницу в Риме. Антигонидское государство было разделено на четыре республики. Позже, Андриск на полтора года сбросил римскую власть, но после очередного поражения Македония окончательно лишилась независимости и стала провинцией римской республики.
В июне 2005 году гробница Персея Македонского была найдена близ города Л’Акуила у древней Валериевой дороги, как заявило Министерство культуры Италии и археологическая делегация Македонии.
