Способствовал деятельности Патриарха Никона по исправлению богослужебных книг. В 1666 году Паисий прибыл в Москву по приглашению царя Алексея Михайловича, где принял активное участие в деле Патриарха Никона. Вместе с патриархом Антиохийским Макарием III Паисий председательствовал на заседаниях Большого Московского Собора 1666—1667 годов, санкционировал осуждение Никона и отлучение старообрядцев, а также решение вопросов о разграничении прерогатив светской и духовной властей. Они же возглавии интронизацию нового Предстоятеля Русской Церкви Иоасафа. Покинул Москву в 1669 году.
Участие Патриарха Паисия в процессе над Никоном, много сделавшим для усиления греческого влияния в России, было негативно воспринято многими восточными иерархами. Констанопольский Патриарх Парфений IV низложил Паисия, ссылаясь на его многолетнее отсутствие в Египте и посталвил на его место Иоакима II, однако египеские христиане воспротивились этому решению. При содействии русской дипломатии и Иерусалимского Патриарха Нектария (1661—1669) решение было отменено, а султан Мехмед IV снял с Патриарха возведенные против него обвинения.
В 1678 году Патриарх Паисий ушёл на покой из-за преклонного возраста.
