Как преподаватель Принстонского университета, он изобрел устройство particle storage ring для экспериментов в области физики высоких энергий. Позже он придумал электромагнитную катапульту. В 1970 он разработал план строительства космических поселений, в том числе дизайн космической станции, известной как цилиндр О’Нилла. Он основал Институт космических исследований, некоммерческую организацию для финансирования исследований в области колонизации космоса.
О’Нил начал изучение физики высоких энергий в Принстоне в 1954 году после того как он получил докторскую степень в Корнелльском университете. Два года спустя он опубликовал свою теорию particle storage ring. Это изобретение позволило проводить эксперименты в физике элементарных частиц при гораздо более высоких энергиях, чем было возможно ранее. В 1965 году в Стэнфордском университете он провёл первый эксперимент по столкновению встречных пучков элементарных частиц.
Во время преподавания физики в Принстонском университете О’Нилл заинтересовался вопросом возможности жизни людей в космическом пространстве. Он исследовал и предложил футуристическую идею человеческих поселений в космосе — цилиндр О’Нилла — в публикации «Колонизация космоса», своём первом докладе по этому вопросу. Он провел конференцию по космическому производству в Принстоне в 1975 году. Как и многие активисты пост-Аполлоновской космической эры, О’Нилл совместно с профессором Генри Кольмом (англ. Henry Kolm) в 1976 году построил свой первый прототип электромагнитной катапульты. Его книга Высокий фронтир: человеческие колонии в космосе (англ. The High Frontier: Human Colonies in Space) вдохновила целое поколение последователей освоения космического пространства. Умер от лейкемии в 1992 году.
