В 1968, в качестве офицера панамской национальной гвардии, Норьега поддержал государственный переворот, осуществленный генералом Омаром Торрихосом. В 1969 был назначен главой армейской разведки. После гибели Торрихоса в авиакатастрофе в 1981 (по одной из версий, организованной Норьегой) Норьега был назначен начальником генерального штаба вооруженных сил при новом военном правительстве. В 1983 стал командующим национальной гвардии, а вскоре и фактическим главой государства.
Мануэль Норьега вначале был союзником США в Латинской Америке и активно сотрудничал с ЦРУ с конца 1950-х, а в 1967 году даже стал получать приличное жалование по контракту, но в 1988 году Администрация по борьбе с наркотиками США обвинила его в торговле наркотиками.
В декабре 1989 в ходе военной операции США «Just Cause», имевшей целью его смещение, Норьега укрылся на территории представительства Ватикана, но через 10 дней сдался американцам. В 16 сентября 1992 генерал был приговорён американским судом к 40 годам лишения свободы за поощрение терроризма и торговлю наркотиками, однако за длительное сотрудничество с ЦРУ срок заключения ему был уменьшен до 30 лет. Заключение отбывал в тюрьме штата Флорида. По завершении судебного процесса Норьеге был присвоен статус военнопленного, благодаря чему Норьега отбывал наказание в более комфортабельной камере и в соответствии с Женевской конвенцией не подлежал выдаче третьей стороне.
28 августа 2007 Федеральный суд Майами принял решение об экстрадиции Мануэля Норьеги, отбывшего тюремный срок в 17 лет, во Францию, где ему и его жене предъявлены обвинения в отмывании денег через французские банки и контрабанде наркотиков. В 1999 году парижский суд заочно приговорил Мануэля Норьегу к десяти годам тюремного заключения и денежному штрафу. 27 апреля 2010 Мануэль Норьега был экстрадирован во Францию, где предстал перед судом. В июле того же года его приговорили к семи годам лишения свободы с конфискацией банковских счетов.
В 1995 году суд Панамы также заочно признал Норьегу виновным в политических убийствах и приговорил его к 20 годам тюрьмы.
11 декабря 2011 экстрадирован из Франции в Панаму.
