Несмотря на то, что Манефон включает его в XIII династию, Неферхотеп I не принадлежал к царской семье и был незнатного происхождения. Предки Неферхотепа занимались военным ремеслом и были типичными представителями служилой знати. Его дед, Нехи, был офицером городского полка. Родители будущего фараона, Хаанкеф и Кеми, очевидно, не занимали видного положения в обществе. Тем не менее, сам фараон, судя по надписям, не стеснялся низкого происхождения, постоянно приводя имена своих нетитулованных родителей. В официальных надписях они называются «родителями бога». Семья Неферхотепа, по-видимому, происходила из Фив. Подобный вывод основывается на надписи в храме Амона в Карнаке, в которой брат Неферхотепа I, Себекхотеп IV, утверждает, что родился именно там. Тем не менее, Неферхотеп не возвращал бывшей столице XI династии её былой статус, а правил страной из столицы XII династии — Ит-Тауи близ современного Лишта.
Известно, что Неферхотеп был узурпатором, однако современная египтология не располагет сведениями относительно путей достижения им власти. Вероятно, ему удалось сместить слабого Себекхотепа III и провозгласить себя новым фараоном, восстановив авторитет центральной власти. В пользу этого свидетельствуют многочисленные памятники периода Неферхотепа, разбросанные по всему Египту. Кроме того, свидетельства о его правлении были обнаружены даже в Северной Нубии, которая ещё не успела окончательно отложиться от Древнего Египта, а также на рельефе в финикийском Библе. Осуществлял верховную власть над царём Библа Иантином. На одном из рельефов Иантин оказывает почести Неферхотепу I. Таким образом, фараон не только восстановил контроль над всей страной, но и пытался восстановить потерянное его предшественниками влияние на близлежащие страны. Возможно, Неферхотеп посылал экспедицию в Пунт, так как в одной надписи Неферхотепа упоминаются благовония из Пунта и драгоценные камни из «Страны Богов».
Важнейшим памятником времён Неферхотепа является дошедшая в неточном издании XIX века и ныне утраченная стела из Абидоса, содержащая большую историко-религиозную надпись, посвящённую его заботе о местном храме Осириса, и датируемая 2-м годом правления царя. Стела также подробно описывает приказ фараона создать статую и процесс её изготовления, а также организацию особых религиозных церемоний, очевидно, имеющих целью укрепление культа Осириса. От времени правления Неферхотепа сохранились многочисленные надписи в районе Асуана, подробно освещающие состав семьи фараона; в частности, они упоминают имена его супруги (Сенебсен) и детей.
Туринский список упоминает в качестве наследника Неферхотепа его брата Сахатора, однако не существует никаких свидетельств, подтверждающих возможность самостоятельного правления этого представителя царской семьи. Поэтому считается, что Неферхотепу наследовал другой брат — Себекхотеп IV, последний видный фараон, правивший до прихода гиксосов. Некоторые памятники упоминают Неферхотепа I и Себекхотепа IV вместе, из чего можно сделать вывод, что они могли править совместно на протяжении некоторого времени. Время правления этих двух фараонов — краткий период укрепления царской власти на фоне беспомощности их непосредственных предшественников и наследников. От периода правления этих царей дошли многочисленные памятники высших и средних государственных чиновников.
Согласно Туринскому списку фараонов, Неферхотеп I правил 11 лет — дольше всего из всех представителей XIII династии.
