Участвовал с Джеем и Гамильтоном в издании «Федералиста» («The Federalist Papers») и вместе с ними защищал сильное федеральное правительство, однако затем перешёл на сторону противоположной, республиканской партии, был государственным секретарём США при Джефферсоне, и от республиканской партии избирался президентом в 1808 и 1812.
Являясь президентом, он запретил поддерживать какие-либо отношения с Англией и Францией до отмены постановлений, мешающих торговле с ними нейтральными государствами. Когда французское правительство отменило свои ограничительные распоряжения, Мэдисон дал разрешение на торговлю с Францией, но оставил в силе запрет по отношению к Англии. Это стало причиной войны с Англией в 1812, войны, нанёсшей большой урон экономике США.
С большим мужеством держал себя Мэдисон в критический момент, когда Вашингтон был выжжен англичанами. После ухода неприятеля Мэдисон собрал Конгресс, открыл заседание воинственной речью и принял столь энергичные меры, что вскоре перевес оказался уже на стороне США. Мир с Англией был заключён 24 декабря 1814 в Генте, на условиях возвращения к status quo ante.
Последние годы своего президентства Мэдисон посвятил подъёму благосостояния США. По желанию Конгресса Gilpin издал «The Madison-Papers» (Бостон, 1840), ряд политических и хозяйственных записок Мэдисона.
Портретом Мэдисона украшалась купюра в 5000 долларов, которой в настоящее время нет в обиходе .
