Потомок ирландских эмигрантов-якобитов, состоявших на испанской службе. В семье многие играли в шахматы: например, дядя — Эрнесто Морфи — был одним из первых учителей Пола Чарльза. Известны некоторые партии Э.Морфи, в том числе его победа над тогдашним чемпионом США Ч.Стэнли. В шахматы играли также отец Алонсо Морфи, дед по матери Жозе Карпантье и дядя Шарль Карпантье. В 1987 году журнал «64-Шахматное обозрение» опубликовал несколько «внутрисемейных партий» Морфи и Карпантье.
С шахматами познакомился в 10 лет; в 12 — выиграл партию у Э. Руссо — участника первого в истории США матча на первенство страны. В 1850 победил в лёгких партиях И. Лёвенталя (1,5:0,5), гастролировавшего в США. Выдающегося успеха достиг на Первом американском шахматном конгрессе (Нью-Йорк, 1857), где 16 участников играли короткие матчи до трёх (в финале до пяти) выигрышей. Легко победив всех соперников — Дж. Томпсона, А. Мика (с одинаковым счётом: +3, —0, =0), Т. Лихтенгейна (+3, —1, =0) и в финале Л. Паульсена (+5, —1, =0), 20-летний Морфи стал лидером шахматистов США.
Помимо конгресса Морфи сыграл в Нью-Йорке свыше 250 партий, в том числе более 150 — на «дачу вперёд» (см. Фора). Из 100 партий «на равных» он проиграл всего лишь 5; среди проигравших ему оказались ведущие шахматисты США Паульсен (+1, —10, =3), Ч. Стэнли, Дж. Шультен и др. Сознавая своё превосходство, Морфи предложил пешку и ход вперёд любому члену Нью-Йоркского шахматного клуба. Вызов принял Стэнли: при счёте +0, —4, =1 (играли до 7 выигрышей) Стэнли матч сдал. Ту же фору Морфи предложил любому шахматисту США. В 1858 Морфи вызвал на матч Х. Стаунтона, который, приняв вызов, уклонялся от состязания под разными предлогами. Попытки Морфи, приехавшего в Англию, организовать матч, потерпели неудачу. Морфи удалось (вместе с Т. Барнсом) сыграть против Стаунтона и Дж. Оуэна лишь консультационные партии: +2, —0, =0. Он также провёл ряд матчей с ведущими английскими мастерами и добился убедительных побед: над Барнсом (+19, —7, =1), С. Боденом (+5, —1, =3), Г. Бёрдом (+10, —1, =1), Э. Лёве (+6, —0, =0), Дж. Медли (+3, —0, =0), Оуэном (+4, —1, =0). Наиболее упорным из английских соперников Морфи оказался Лёвенталь (+9, —3, =2).
Сенсационным для современников оказался сеанс одновременной игры Морфи вслепую в Бирмингеме (+6, —1, =1). В Париже Морфи выиграл матч у Д. Гарвица (+5, —2, =1), провёл сеанс вслепую (+6, —0, =2) и сыграл ряд лёгких партий с ведущими мастерами — П. Ш. Сент-Аманом, утверждавшим, что Морфи мог с успехом давать впёред пешку f7 любому из современников, Ж. А. де Ривьером, Ж. Прети, П. Журну и др. В декабре 1858 в Париж для встречи с Морфи прибыл А. Андерсен. Матч между ними, закончившийся уверенной победой Морфи (+7, —2, =2; см. Морфи — Андерсен матч), фактически решил вопрос о сильнейшем шахматисте мира того времени. Последний матч в Париже Морфи сыграл с О. Монгредиеном (+7, —0, =1). Перед отъездом в США Морфи провёл в Англии ряд сеансов вслепую против шахматистов Лондонского (+2, —0, =8) и Сент-Джорджского (+5, —0, =3) клубов; а также сеанс в Сент-Джеймском клубе против мастеров (Барнс, Боден, Бёрд, Лёвенталь, Ривьер): +2, —1, =2.
В 1858 году Морфи сыграл случайную партию, которая стала широко известной, против Карла Брауншвейгского и графа Изуара в Театре итальянской оперы в Париже.
В США Морфи ожидала восторженная встреча. Объявив о своей готовности дать вперёд пешку и ход любому шахматисту мира, Морфи отказался от серьёзных выступлений: вызовы Паульсена (1859 и 1860) и И. Колиша (1861 и 1863) отклонил, ограничившись лёгкими партиями и игрой на фору. Посетив Париж в 1863, Морфи сыграл ряд лёгких партий с Монгредиеном и Ривьером (проанализировал с ним также ряд позиций для совместно задуманного дебютного руководства). С середины 1860-х гг. и до конца жизни Морфи страдал тяжёлым душевным заболеванием.
