Семья и образование
Родился в семье дворянина Киевской губернии. Окончил Ришельевскую гимназию (1879, с серебряной медалью), юридический факультет Новороссийского университета (1883), ученик профессора А. С. Посникова. Слушал лекции в Московском университете, при котором был оставлен для подготовки к профессорскому званию. В течение двух лет слушал лекции в Берлинском и Гейдельбергском университетах (Германия). Магистр политической экономии (1895; тема диссертации: «Аренда земли в Ирландии». Доктор политической экономии (1901; тема диссертации: «Понятие ценности у экономистов классической школы»). Профессор.
Учёный-экономист
С 1888 занимался педагогической деятельностью, был приват-доцентом Московского университета. Изучал проблемы аграрной политики в Англии и Ирландии по материалам британских архивов (дважды посещал Великобританию). Первоначально по своим взглядам был близок к либеральным народникам. В своей научной деятельности использовал марксистскую трудовую теорию стоимости, в 1896 перевёл на русский язык книгу Карла Маркса «К критике политической экономии».
Считал, что господство в аграрных отношениях частной собственности не обеспечивает правильного поземельного устройства, отдавал предпочтение системе, при которой право собственности на землю принадлежит государству, а отдельные лица могут быть лишь арендаторами. Известный российский экономист, профессор А. И. Чупров высоко оценивал его труд «Аренда земли в Ирландии»:
В своей докторской диссертации изучал взгляды представителей классической (основанной на трудовом начале) и «австрийской» (уделявшей значительное внимание психологическому фактору) экономических школ. Преемник профессора А. И. Чупрова на кафедре политической экономии юридического факультета Московского университета. С 1901 — экстраординарный профессор, в 1903—1911 — ординарный профессор Московского университета. По словам академика Н. М. Дружинина, учившегося в этот период в университете, Мануйлов «отличался солидными знаниями и блистал ораторскими способностями».
Ректор Московского университета
В 1905—1911 — ректор Московского университета. Второй избранный ректор этого университета, как и его предшественник С. Н. Трубецкой был избран голосами либеральной профессуры. Сторонник сохранения университетской автономии. Возглавлял университет в период революционных событий и последовавшей вслед за ними реакции. Неоднократно был вынужден закрывать университет в связи со студенческими забастовками, в сентябре 1907 для восстановления нормального хода обучения совет университета был вынужден запретить в университете политические сходки. Однако в январе 1911 в университете всё же прошли массовые студенческие сходки, носившие антиправительственный характер и приведшие к вводу полиции в учебные здания, противоречившей студенческой автономии. В знак протеста против таких действий властей ректор университета Мануилов, его помощник М. А. Мензбир и проректор П. А. Минаков подали в отставку. Однако министр народного просвещения Л. А. Кассо не только принял отставку, но и уволил их из университета, что привело к демонстративному уходу ещё около 130 профессоров и преподавателей (см. Дело Кассо).
Политический деятель
В 1907—1911 — член Государственного совета по выборам от Академии наук и университетов (в марте 1911 выбыл из состава совета как утративший ценз в связи с увольнением из университета). Критиковал принудительный характер разрушения крестьянской общины в ходе столыпинской аграрной реформы, полагая, что «населению самому надлежит предоставить решение вопроса, жить ли ему при общинных порядках, или переходить к личной собственности».