Сын Архангельского губернатора генерал-лейтенанта Степана Васильевича Лопухина и его жены Натальи Фёдоровны урождённой Балк, родился 6 января 1737 года. В военную службу записан в 1741 году в гвардейскую кавалерию. После того, как его родители были осуждены на смертную казнь с заменой на ссылку в Сибирь, Лопухин воспитывался у родственников и по достижении 17 лет явился к строевой службе.
В 1767 году был произведён в полковники и назначен командиром Новгородского карабинерного полка, во главе которого в 1769—1770 годах принял участие в русско-турецкой войне. Вслед за тем он сражался в Польше против конфедератов и 14 июля 1772 года был награждён орденом св. Георгия 4-й степени (№ 156 по кавалерскому списку Судравского и № 184 по списку Григоровича—Степанова)
23 апреля 1773 года произведён в генерал-майоры и назначен состоять при Украинской дивизии, в 1779 году получил чин генерал-поручика. Перейдя на гражданскую службу, был назначен правителем Орловского наместничества. Среди прочих наград Лопухин имел орден св. Александра Невского.
Скончался в Москве 6 июня 1799 года, похоронен в родовой усыпальнице при Спасо-Андрониковом монастыре.
Лопухин был женат на Анне Алексеевне урождённой княжне Юсуповой, их единственный сын Степан был егермейстером.
