2005—2008
Дебютировал в январе 2005 года.
7 июня 2008 Даниэль Понсе Де Леон — Хуан Мануэль Лопес
- Место проведения: Боардуолк Холл, Атлантик-Сити, Нью-Джерси, США
- Результат: Победа Лопеса техническим нокаутом в 1-м раунде в 12-раундовом бою
- Статус: Чемпионский титул WBO во 2-м наилегчайшем весе (7-я защита Понсе де Леона)
- Рефери: Майк Ортега
- Время: 2:25
- Вес: Понсе Де Леон 54,90 кг; Лопес 54,90 кг
- Трансляция: HBO
В июне 2008 года Лопес вышел на ринг против чемпиона мира во 2-м наилегчайшем весе по версии WBO мексиканса Даниэля Понсе Де Леона. В середине 1-го раунда Лопес провёл встречный хук в челюсть и мексиканец, зашатавшись, упал на пол. Он поднялся на счёт 5. Лопес бросился его добивать. Чемпион попытался уйти в защиту, но долго простоять на смог. Лопес загнал его в угол и провел серию точных хук в челюсть. Понсе де Леон рухнул на канвас. Он еле встал, но тут же упал на канаты. Рефери прекратил счёт и остановил бой.
4 октября 2008 Хуан Мануэль Лопес — Сесар Фигуэроа
- Место проведения: Колисео Хосе Мигель Аргелот, Хато Рэй, Пуэрто-Рико
- Результат: Победа Лопеса нокаутом в 1-м раунде 12-раундовом бою
- Статус: Чемпионский титул WBO во 2-м наилегчайшем весе (1-я защита Лопеса)
- Рефери: Роберто Рамирес
- Время: 0:47
- Вес: Лопес 54,9 кг; Фигуэроа 55,1 кг
В октября 2008 года Лопес встретился с мексиканцем Сесаром Фигуэроа. Оба боксёра начали осторожно бой, держась на дистанции. В начале 1-го раунда Лопес пробил левый кросс в голову, и сразу же левый хук в челюсть. Мексиканец рухнул на пол. Затем он сел на колени, но так и не смог подняться на счёт 10. Рефери зафиксировал нокаут. За весь бой оба боксёра на двоих провели всего два точных удара, которые и привели к нокауту.
6 декабря 2008 Хуан Мануэль Лопес — Сержио Мануэль Медина
- Место проведения: Эм-Джи-Эм Гранд, Лас-Вегас, Невада, США
- Результат: Победа Лопеса техническим нокаутом в 1-м раунде 12-раундовом бою
- Статус: Чемпионский титул WBO во 2-м наилегчайшем весе (2-я защита Лопеса)
- Рефери: Джо Кортес
- Время: 1:38
- Вес: Лопес 55,3 кг; Медина 55,3 кг
- Трансляция: HBO PPV
В сентябре 2008 года состоялся бой между Хуном Мануэлем Лопесом и аргентинцем Сержио Мануэлем Мединой. В начале 1-го раунда Лопес прижал противника к канатам и выбросил серию ударов по копрусу. Медина постоял немного в глухой обороне, после чего опустился на пол. Он поднялся на счёт 6. Лопес сразу же прижал противника к углу и провёл серию хуков в голову. Медина вновь опустился на пол. Он поднялся на счёт 3. Лопес вновь принялся его добивать. Аргентинец прижался в канатам и изредка отвечал. В середине 1-го раунда пуэрториканец вновь провёл серию ударов в корпус. Претендент вновь опустиля на пол. Рефери прекратил бой, не открывая счёт. Медина решение не оспаривал. Комментаторы HBO назвали победу лёгкой. Поединок проходил в рамках шоу, организованного телеканалом HBO, главным событием которого был бой Мэнни Пакьяо — Оскар Де Ла Хойя.
