Представитель древнего римского рода Колонна.
Его первым видным военным действием была защита в 1484 году фамильного замка от нападения семей Орсини и Риарио. Затем Просперо, который примкнул к партии кардинала Джулиано делла Ровере, был заточен в замке св. Ангела папой Александром VI, был освобожден, а затем снова арестован за свой альянс с Карлом VIII, когда французы вторглись в Италию.
Он приходился двоюродным братом другому видному солдату — Фабрицио Колонна.
В 1501 году, когда французские войска Людовика XII вторглись в Неаполитанское королевство с севера, испанцы Фердинанда Католика оккупировали юг, положив начало войне 1501—1504 годов. Фабрицио и Просперо поддержали неаполитанского короля Федериго I Арагонского.
После падения Федерико I кузены поступили на службу Испании, участвуя в войне против французов под командованием Гонсало Фернандеса де Кордовы.
Затем они вместе сражались в Войне Камбрейской лиги на стороне папы римского против Людовика XII.
