Будущий шах Исмаил II, подобно иным принцам сефевидов, начал заниматься государственными делами смолоду: в 14 лет он был назначен губернатором Ширвана, после того, как его дядя Алкас-Мирза взбунтовался против шаха Тахмаспа I, и бежал в Турцию (1547). Довольно скоро он проявил себя как опытный полководец — сражаясь в битве с одним из потомков ширваншахов, и в трудных сражениях с лучшей тогда на Востоке армией османского султана Сулеймана I. На современников особое впечатление произвела его победа над османским правителем Эрзерума, заносчивым Искандар-пашой (1552).
В 1555 году шах Тахмасп заключил с османами долгожданный мирный договор (Амасийский трактат). Вскоре после этого между отцом и Исмаилом, возник разлад. Конкретная причина его неизвестна; историк Искандер Мунши сообщает, что Исмаил позволял себе многие поступки, которые отец не одобрял. В 1556 году Тахмасп выслал сына из столицы управлять пограничным Гератом. Однако и там Исмаил проявлял неуважение и дерзость по отношению к отцу. В частности, он разослал правителям областей письма, чтобы они, в нарушение Амасийского договора, собирали войска для нового похода на Османскую империю. Благодаря своим командирским способностям Исмаил имел популярность среди кызылбашей. Шах Тахмасп стал опасаться, что действия Исмаила угрожают его власти и трону, поэтому он арестовал сына и заключил его в крепость Кахкаха. Несмотря на многочисленные просьбы придворных об освобождении, Исмаил пробыл в заключении девятнадцать с половиной лет, до самой смерти Тахмаспа.
В 1575 году у Тахмаспа начались проблемы со здоровьем, поэтому встал вопрос о престолонаследии. Старший из его сыновей, Мухаммад Худабенде, был очень болезненным и почти слепым. Второй сын, Исмаил, сидел в тюрьме. Тахмасп привлек к управлению третьего сына, Хайдара. Он также смолоду вовлек его в государственные дела, и в 1571 году, когда Хайдару было всего 18 лет, он уже считался вторым человеком в государстве. Во время болезни шаха кызылбашская знать раскололась — одни были за Исмаила-Мирзу, другие за Хайдара-Мирзу.
Когда 14 мая 1576 года шах скончался, сторонники Исмаила стали действовать немедленно: Хайдар был схвачен и обезглавлен, а Исмаил через несколько дней был освобожден, и 22 августа коронован. Вскоре выяснилось, что многолетнее заточение сделало его подозрительным и крайне жестоким. Первым делом он избавился от братьев — Мустафы и Сулеймана, приказав их умертвить. Спустя короткое время были убиты еще три принца — Махмуд (вместе с его годовалым сыном), Имамкули и Ахмад. Вслед за этим последовали казни других родственников и высших сановников. Эти беззаконные расправы, а также постоянный рост налогов вызвали возмущение в народе и среди кызылбашей.
Его смерть была неожиданной. 24 ноября 1577 года шах Исмаил вышел из дворца переодетым, и в поисках развлечений пошел по улицам города в сопровождении сына придворного кондитера Хасан-бека и небольшой свиты. В полночь он зашел в дом Хасан-бека, а на другой день был найден здесь мертвым. Существовало много слухов в отношении причины его смерти. Самой правдоподобной считается версия изложенная хронистом Искандером Мунши: Исмаил был отравлен одной из невольниц гарема, подмешавшей яд в опиум, который принимал шах. А сделано это было, якобы, по приказу Перихан-ханум, родной сестры Исмаила.
