В 1487 году Иван перешёл из литовского в московское подданство. В дальнейшем он участвовал во многих походах как московский воевода. Так, в августе 1492 года в ходе русско-литовской войны 1487—1494 годов возглавлял вместе с князьями Одоевскими дружины, захватившие Мосальск и Серпейск.
При Василии III он занимал высокое положение «слуги», что позволяло ему сохранить остатки былой независимости. В 1522—1525 побывал в тюрьме за то, что Мехмед Герай прорвался к Москве. После прощения великий князь передал Воротынскому Старый Одоев с уездом и предоставил денежную помощь для восстановления городища. В 1534 году за соумышленничество с отъехавшими на службу к литовскому князю Семёном Бельским и Иваном Ляцким князь Иван Воротынский вместе с детьми был арестован, умер в тюрьме в 1535 году.
Был женат первым браком на Анастасии Ивановне Захарьиной (умершей в 1522), а вторым — на дочери В. Шестунова. От первой жены князь Иван имел трех сыновей: Владимира, Михаила и Александра.
