Во время тяжёлой болезни в 1552 году Иван потребовал от бояр присяги своему сыну-младенцу, однако многие бояре, не желая «царя в пелёнцах», желали видеть следующим царём двоюродного брата Ивана — Владимира Андреевича Старицкого. Это стало причиной усиления подозрительного отношения Ивана к боярам и лично Владимиру.
В следующем году годовалый Дмитрий утонул во время поездки родителей на богомолье в Кирилло-Белозёрский монастырь — при спуске царской семьи со струга перевернулись сходни на реке на неглубоком месте, взрослые смогли выбраться, однако младенец был уже мёртв. Летопись говорит, что смерть царевича была предсказана Ивану Максимом Греком, которого незадолго до этого царь посетил в монастыре. По свидетельству Андрея Курбского, преподобный, отговаривая царя ехать на богомолье в Кирилло-Белозерский монастырь, «не посоветовал ему ехать в такой дальний путь с женой и новорожденным отроком».
Первый русский царевич похоронен в московском Архангельском соборе, в одной могиле с дедом Василием III. На его надгробной плите указана иная дата смерти, чем в летописи — 6 июня 1554 г.
