При Борисе и его сыне Фёдоре возглавлял политический сыск. Организовал расправу над братьями Романовыми, впавшими в опалу в 1601 году; спровоцировал их обвинения в попытке отравить царя. Пожалован в бояре в 1603 году. Имел прозвище «правое ухо царя».
Его полномочия усилились с началом войны против Лжедмитрия и особенно после смерти Бориса, когда при молодом Фёдоре Борисовиче Семён Годунов стал продвигать в командующие армией своего зятя кн. А. А. Телятевского. Измена П. Ф. Басманова была отчасти связана с его местническими счётами с Годуновым, поскольку Разрядный приказ отправил в действующую армию «роспись» воевод по старшинству, встреченную ими с возмущением: «Тое-де роспись, как бояром и воеводам велено быть по полком, послал Семён Годунов для зятя своево князя Ондрея Телятевского, а царевич-де князь Федор Борисович тое росписи не ведает». После прихода к власти Лжедмитрия I сослан в Переславль-Залесский с приставом Ю. Катыревым-Ростовским и там задушен (по другим данным — уморен голодом).
Как главный подручный Бориса Годунова Семён выступает в пьесах А. С. Пушкина «Борис Годунов» и А. К. Толстого «Царь Борис».
