В 1702 году, будучи ближним стольником, определён в помощники к своему отцу (Михаилу Яковлевичу), тобольскому воеводе, при котором служил 10 лет, а в 1714 году вызван в Петербург и назначен членом комиссии городских строений. В 1719 году Черкасский, как человек честный и неподкупный, был назначен Сибирским губернатором; в 1726 г. сделан сенатором.
Во время избрания на русский престол Анны Иоанновны (1730) Черкасский, богатейший по количеству душ помещик в России, руководил партией дворян, восставших против верховников, за что потом сделан одним из трёх кабинет-министров, а в 1741 году возведён в сан великого канцлера.
По отзыву историка М. М. Щербатова, Черкасский «человек молчаливый, тихий, коего разум никогда в великих чинах не блистал, повсюду являл осторожность». Как кабинет-министр, он подписал торговый договор с Англией (1734), а в звании канцлера — два трактата: с прусским двором (1740) и с английским (1741).
Наследники
Его единственная от второго брака с княжной Марьей Юрьевной Трубецкой дочь Варвара Алексеевна состояла камер-фрейлиной Высочайшего двора, считалась самой богатой невестой в России, была сосватана за известного сатирика князя Антиоха Дмитриевича Кантемира, отказавшегося от женитьбы, и выдана, с приданым в 70 000 душ крестьян, за графа Петра Борисовича Шереметева, благодаря чему у последнего и образовалось громадное «шереметевское состояние».
