С 1632 по 1636 годы — испанский посланник в Генуе.
С 1638 года — испанский вице-король Сицилии.
С 1640 года — испанский посланник в Вене.
В 1641—1644 годах — испанский губернатор Южных Нидерландов
В историю Франсиско де Мело вошёл своим историческим поражением в битве при Рокруа в 1643 году, которое впоследствии стало рассматриваться как один из ключевых этапов последующего падения Испанской империи. Это поражение полностью стёрло память об одержанной им годом ранее победе в битве при Гоннекурте.
