Царствование Федериго III ознаменовалось полным упадком королевской власти на Сицилии. Долгий период недееспособности правящих монархов (душевная болезнь Педро II в 1338—1342 годах, малолетство Людовика в 1342—1354 годах, малолетство самого Федериго III в 1355—1357 годах), череда сменявших друг друга регентов, гражданская война между баронскими группировками привели к тому, что крупнейшие фамилии Сицилии стали почти независимыми правителями. Федериго III не удалось восстановить свою власть в том объеме, которым пользовался его прославленный дед Федериго II.
Ситуация осложнялась тем, что в Сицилии открыто существовала партия знати (так называемые filoangioini), считавшая необходимым исполнить договор в Кальтабелотте 1302 года и вернуть Анжуйской династии власть над островом. Эту партию возглавляла семья Кьярамонте, обладавшая значительными фьефами по обе стороны Мессинского пролива. В 1360 году, при поддержке Кьярамонте, в Мессине высадилась неаполитанская армия короля Людовика Таренского, мужа и соправителя Джованны I. Федериго III бежал в Катанию и был осажден там неаполитанцами. Но неаполитанская армия была разбита наемниками — каталонцами, после чего Джованна I и ее муж покинули остров.
Последовавшая долгая война закончилась подписанием мирного договора в Аверсе 31 марта 1373 года. В соответствии с этим договором Федериго III признал себя вассалом папы и Джованны I, но сохранил за собой официальный титул короля Тринакрии и пожизненную власть над островом. Как и предыдущий договор (Кальтабеллотта, 1302), это соглашение так и не было выполнено полностью, и преемники Федериго III после его смерти отказались передать власть над Сицилией Джованне I. Благодаря этому договору, Федериго III примирился с папой и добился снятия отлучения, тяготевшего над его династией с 1321 года.
Федериго III также первым из сицилийских монархов принял титул герцога Афин и Неопатрии (до этого этот титул носили младшие члены Барселонской династии).
Федериго III дважды вступал в недолговечные брачные союзы: 11 апреля 1361 году — с Констанцией Арагонской (1340 — 2 (или 18) июля 1363), дочерью арагонского короля Педро IV Церемонного; 17 января 1372 года — с Антонией Балцо (1355 — 23 января 1374). Единственным его законным ребенком была дочь Мария (1363 — 25 мая 1401), королева Сицилии с 1377 года.
